Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы

Что лучше — Пульмикорт или Симбикорт?

К распространенным, но дорогим аналогам Пульмикорта относят Симбикорт для ингаляций, который оказывает выраженное противовоспалительное и бронхолитическое действие, часто используется для купирования приступов бронхиальной астмы.

В составе лекарства содержится два основных компонента — это будесонид и формотерол, каждый из которых оказывает свой терапевтический эффект.

Симбикорт относится к более сильным препаратам, поэтому его может выписать врач при неэффективности Пульмикорта. Не назначается лекарство детям до 4-х лет, а также при непереносимости состава. Цена аналога, около 1300 – 2500 рублей. 

Глюкокортикостероиды — другое применение

Глюкокортикостероиды занимают важное место в лечении многих заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс. Их назначают:

• при приступах подагры;
• при заболеваниях почек – при лечении нефротического синдрома;
• при раке – глюкокортикостероиды применяются в терапии злокачественных опухолей, преимущественно системных (острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфосаркома, лимфомы, злокачественная гранулема, опухоли головного мозга, рак молочной железы);
• при гипертиреозе;
• при воспалительных заболеваниях кишечника – язвенном колите, при болезни Крона;
• в офтальмологии – при макулярной дегенерации;
• в трансплантологии (в профилактике отторжения трансплантата).

ГКС используют при тяжелых заболеваниях дыхательных путей, например, назначают больным с тяжелой формой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Также эти гормоны становятся частью терапии при надпочечниковой недостаточности.

Также в разделе

В каких случаях назначают гормоны

На поздних стадиях артроза тазобедренного сустава или любого другого, когда боли беспокоят пациента почти всегда и обезболивающие таблетки не помогают, могут назначить более сильное средство. Это экстренная мера терапии, способная быстро снять боль и улучшить самочувствие. К сожалению, есть у этой медали и обратная сторона, особенно если прибегать к такому методу чаще, чем это необходимо.

Кеналог, дипроспан и другие препараты кортикостероидной группы быстро купируют воспаление, убирают отек и опухание. Однако они вовсе не излечивают от артроза, не восстанавливают питание хряща и не улучшают состояние сустава. Это только скорая помощь – мощный удар по организму, особенно если прибегать к такому лечению остеоартроза слишком часто.

Частые инъекции гормональных препаратов не выдержит ни один организм

Глюкокортикостероиды при беременности и грудном вскармливании

Подозрения на тератогенное действие кортикостероидов на человека не подтверждены, но имеются данные, свидетельствующие о повышенном риске плацентарной недостаточности, низкой массы тела при рождении и гибели плода у женщин, получавших глюкокортикостероиды во время беременности. Общее применение кортикостероидов у женщин детородного возраста и беременных допустимо только в том случае, если польза препарата превышает потенциальный риск для плода.

Считается, что лечение кормящей матери дозой до 5 мг ГКС не вызывает побочных эффектов у малыша. Применение более высоких доз замедляет рост и может ингибировать секрецию эндогенных гормонов коры надпочечников у ребенка. Поэтому если необходим длительный прием препарата в момент лактации, целесообразно прекратить кормление.

Кортикостероиды – действие

Эра кортикостероидной терапии началась в 1951 году, когда американский биохимик и фармаколог Роберт Бернс Вудворд синтезировал гормон коры надпочечников – кортизон. На модели природных гормонов были созданы химические производные кортизола —- препараты ГКС.

Пероральные, интраназальные и внутривенные ГКС имеют очень многочисленные и серьезные побочные эффекты. По этой причине были разработаны ингаляционные глюкокортикостероиды – вводимые непосредственно в бронхи в дозах, в тысячи раз меньших, чем пероральные.

Механизм действия глюкокортикостероидов сложен и до конца не изучен. Однако известно, что в большинстве клеток человеческого организма имеются рецепторы к этой группе соединений. Поэтому независимо от пути введения они производят фармакологический эффект. 

Глюкокортикостероиды дают сложный эффект:

• оказывают противоаллергическое и иммуносупрессивное (ослабление иммунной системы) действие;
• работают как противовоспалительные средства, блокируя фосфолипазу А2, в результате чего происходит снижение выработки провоспалительных медиаторов;
• регулируют трансформацию белков, углеводов и жиров;
• влияют на функционирование органов и течение иммунных процессов.

Глюкокортикостероиды также использовались в качестве средства для ускорения роста мышечной массы у здоровых людей.

Топ-5 лучших ингаляторов

При детальном анализе выявлены лучшие ингаляторы, показанные при бронхиальной астме:

1. Симбикор Турбухалер подходит для лечения тяжелого течения заболевания, обладает длительным действием, предотвращает возникновение симптомов.
2. Серетид Мультидиск надолго купирует приступы удушья, улучшает вентиляционную функцию легких.
3. Беродуал рекомендован для ежедневного использования при легком течении астмы, быстро снимает бронхоспазм.
4. Беротек-Н назначается для экстренного купирования бронхоконстрикции, ингибирует воспалительный процесс в респираторной системе.
5. Пульмикорт Турбухалер — альтернатива при среднетяжелом течении процесса, обладает противовоспалительным и антигистаминным эффектом, позволяет отказаться от системного употребления гормональных препаратов.

Таким образом, лечение бронхиальной астмы правильно подобранными препаратами поможет предотвратить прогрессирование заболевания, достичь стойкой ремиссии и улучшения качества жизни.

Лекарственное взаимодействие

Не наблюдалось взаимодействия будесонида с другими препаратами, используемыми при лечении бронхиальной астмы.Кетоконазол (200 мг/сут) повышает плазменную концентрацию перорального будесонида (3 мг/сут) и среднем в 6 раз при совместном приеме. При приеме кетоконазола через 12 ч после приема будесонида, концентрация последнего и плазме крови увеличивалась в среднем в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии при приеме ингалированного будесонида отсутствует, однако предполагается, что и в этом случае следует ожидать увеличение концентрации будесоннда в плазме крови. Не следует назначать эти препараты одновременно в связи с отсутствием данных. В случае необходимости совместного назначения кетоконазола и будесовнда время между приемом препаратов должно быть увеличено до максимально возможного. Также следует рассмотреть вопрос снижения дозы будесонида. Другие потенциальные ингибиторы фермента CYP 3A4 (например, итраконазол) также вызывают значительное увеличение плазменной концентраций будесонида.

Особые указания

Для сведения к минимуму риска грибкового поражения ротоглотки, следует проинструктировать пациента о необходимости тщательно полоскать рот водой после каждой ингаляции препарата.Следует избегать совместного назначения будесонида с кетоконазолом, итраконазолом или другими потенциальными ингибиторами CYP 3A4

В случае если будесонид и кетоканазол или втракойазол или другие потенциальные ингибиторы CYP 3A4 были назначены, следует увеличить время между приемом препаратов до максимально возможного.Из-за возможного риска ослабления гипофизарно-надпочечниковой функции особое внимание необходимо уделять пациентам, которые переводятся с пероральных глюкокортикостероидов на прием Пульмикорта. Также особое внимание следует уделять пациентам, принимавшим высокие дозы глюкокортикостероидов, или длительно получавшим максимально высокие рекомендованные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов

В стрессовых ситуациях у таких пациентов могут проявиться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности. При стрессах или в случаях хирургического вмешательства рекомендуется проводить дополнительную терапию системными глюкокортикостероидами.Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые переводятся с системных на ингаляционные глюкокортикостероиды (Пульмикорт Турбухалер) или в случае, когда можно ожидать нарушение гипофизарно-надпочечниковой функции

У таких пациентов следует с особой осторожностью снижать дозу системных ГКС и контролировать гормональную функцию надпочечников. Также пациентам может потребоваться назначение пероральных глюкокортикостероидов в период стрессовых ситуаций, таких как травма, хирургическое вмешательство и т.д.При переходе с пероральных глюкокортикостерондов на Пульмикорт Турбухалер пациенты могут почувствовать ранее наблюдавшиеся симптомы, такие как мышечные боли или боли в суставах

В таких случаях может понадобиться временное увеличение дозы пероральных глюкокортикостероидов. В редких случаях могут наблюдаться такие симптомы как чувство усталости, головная боль, тошнота и рвота, указывающие на системную недостаточность ГКС .Замена пероральных глюкокортикостероидов на ингаляционные иногда приводит к проявлению сопутствующей аллергии, например ринита и экземы которые ранее купировались системными препаратами.У детей и подростков, получающих лечение глюкокортикостероидами (независимо от способа доставки) в течение продолжительного периода, рекомендуется регулярно контролировать показатели роста.Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обращения к лечащему врачу в случае снижения эффективности терапии бронходилататорами короткого действия, так как самостоятельное увеличение частоты использования препарата может привести к отсрочке назначения адекватного лечения. В случае внезапного ухудшения состояния необходимо рассмотреть возможность проведения курса лечения пероральными глюкокортикостероидами.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиПульмикорт Турбухалер не оказывает влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Стратегия медикаментозной терапии ХОБЛ

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что какие-либо лекарственные средства позволяют замедлить прогрессирующее снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) или снижают смертность больных ХОБЛ, однако медикаментозная терапия уменьшает симптомы заболевания, снижает частоту и тяжесть обострений, улучшает толерантность к физи чес кой нагрузке и качество жизни . Препаратами выбора в лечении ХОБЛ остаются ингаляционные бронходилататоры, в том числе ДДБА и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ). ИГКС при ХОБЛ назначают только в дополнение к терапии длительно действующими бронхолитиками. Теофиллин и рофлумиласт, ингибирующий фосфоди эс те разу-4 и обладающий противовоспалительной активностью, применяют относительно редко (при неэффективности стандартной терапии). Эффект ДДБА продолжается в течение 12 ч (формотерол, салметерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). ДДАХ также оказывают действие в течение около 12 ч (аклидиний) или 24 ч (гликопирроний, тиотропий, умеклидиний).

В настоящее время широко используются ком би ни рованные ингаляционные препараты, в состав которых входят ДДБА/ИГКС или ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Разработаны также тройные комбинированные препараты, содержащие ДДБА/ДДАХ/ИГКС, в том числе беклометазона дипропионат/формотерол/гликопир роний и вилантерол/флутиказона фуроат/умеклидиний (в Российской Федерации они пока не зарегистрированы). В состав первого, как и фиксированной ком би нации беклометазона дипропионата и формотерола, входит экстра мелко дис персный беклометазона дипропионат (средний аэродинамический диаметр частиц 1,1 мкм). Основные преимущества ингаляции частиц лекарственного вещества малого размера – увеличение их отложения в легких (30-35% против 10-20% при применении стандартных ингаляторов) и уменьшение депозиции в ротоглотке. Доза экстрамелкодисперсного ИГКС в составе препарата (100 мкг) в 2,5 раза ниже стандартной дозы в неэкстрамелкодисперсных препаратах (250 мкг). Результаты ряда исследований у пациентов с бронхиальной астмой подтверждают, что применение экстрамелкодисперсных аэрозолей позволяет улучшить доставку препарата в малые дыхательные пути и повысить эффективность лечения, а также снизить суточную дозу ИГКС .

Принцип действия препарата

Пульмикорт — гормональный препарат из группы синтетических кортикостероидов, который снижает частоту обструктивных заболеваний бронхов и легких. Лекарство предоставлено в форме суспензии для ингаляционного введения. 

Препарат выпускается в небулах 2 мл по 5 контейнеров в конверте. В упаковке 4 таких конверта из ламинированной фольги. Действующий компонент Пульмикорта — микронизированный будесонид. В 1 мл может содержать 250 или 500 мкг активного вещества. 

Будесонид обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим свойством. Он снимает отек бронхов и трахеи, уменьшает спазм, устраняет застой крови в сосудах микроциркуляторного русла.

Благодаря такому действию препарата, его применение в целях профилактики уменьшает риск развития приступов.

Использовать лекарство можно и в остром периоде, но выраженного и мгновенного действия оно не окажет это средство базисной, плановой терапии.

Эффект после проведения ингаляции отмечается лишь через 2-3 часа, а максимальное терапевтическое действие можно заметить через 2 – 3 недели.

Несмотря на то, что Пульмикорт относится к гормональным средствам, его часто назначают детям с 6-ти месяцев, что говорит о безопасности препарата и его возможности использовать в лечебных и профилактических целях, тем, кто болеет частыми острыми обструкциями легких и бронхов. 

Среди основных преимуществ препарата:

• отсутствие привыкания при длительном использовании;
• высокая эффективность;
• совместимость с другими лекарствами;
• местное действие – проникает в очаг воспаления, не нарушает работу ЖКТ;
• возможность использовать при беременности и лактации. 

После проведения ингаляции, активный компонент адсорбируется (поглощается) слизистой оболочкой дыхательных путей в системный кровоток. Максимальная концентрация в крови отмечается уже через 30 минут после применения, а выводится медикамент почками. 

Влияние инфекции на дыхательные пути

Сухой, постоянный кашель – респираторный симптом, остающийся после коронавирусной инфекции. У большинства выздоровевших пациентов интерстициальные поражения легких фиксируются даже через шесть месяцев после начала заболевания. Аналогичная ситуация у пациентов с ОРВИ – у 40% людей сниженная диффузионная способность легких наблюдается даже спустя 15 лет после болезни.

Риск  длительных изменений зависит от течения заболевания и составляет:

• 58-60% – у пациентов, которым была необходима искусственная вентиляция легких под респиратором;
• почти 30% – у пациентов после кислородной терапии;
• 22% – у пациентов, которым не требовалась поддержка дыхания.

В ходе коронавирусной инфекции возникает интерстициальная пневмония. У одних людей ткани заживают полностью, а у других начинается фиброз (рубцевание), что значительно ухудшает дыхательные функции. Процесс рубцевания легких происходит примерно у 35% пациентов, выписанных из стационара. Эти изменения длятся до нескольких месяцев после заражения и проявляются усилением одышки. 

Беродуал

Препарат состоит из B2-адреномиметика фенотерола и М-холиноблокатора ипратропия бромида. Фенотерол активирует адренорецепторы, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, ингибирует высвобождение медиаторов воспаления. Ипратропий обладает парасимпатическим действием, тормозит рефлекторную дугу блуждающего нерва, не вмешиваясь в газообмен. Действует в течение 15 минут. Преимущества:

• 2 активных компонента;
• выраженный бронхолитический эффект;
• быстрое действие.

Разовая доза — 100-200мкг (1-2 вдоха), максимальная суточная дозировка — 1,6мг

С осторожностью применять при скомпрометированной сердечно-сосудистой системе, поскольку может вызывать увеличение силы и частоты сердечных сокращений

Классификация ингаляторов

Различаются веществами в составе, предназначением, результатом использования. Существуют следующие типы ингаляторов по методу распыления:

• аэрозольные;
• порошковые;
• спейсеры;
• электрические небулайзеры.

Вещества в аэрозольных ингаляторах быстро попадают в бронхиальное дерево, удобны в применении, действуют сразу. Порошки лучше сохраняются, оказывают более длительный результат, продаются в комбинациях. Спейсеры и небулайзеры распыляют раствор с доставкой в самые глубокие отделы дыхательных путей.

Основную роль играет способ доставки ингаляционных препаратов в бронхиальное дерево. Для выраженного эффекта необходимо использовать небулайзер.

Основные характеристики

Вспомогательные устройства чаще аэрозольные, в составе содержат B2-адреномиметики короткого действия — сальбутамол, фенотерол. Производятся в комбинации с М-холинолитками — ипратропием бромидом. Торговые названия препаратов:

• Вентолин;
• Беродуал;
• Беротек-Н;
• Атровент.

Используются для купирования уже появившихся симптомов заболевания. Действуют быстро посредством расширения мышечной стенки дыхательных путей, эффект длится до двух часов. Предохранительные ингаляционные глюкокортикоиды длительного действия — будесонид, флутиказон, беклометазон. Торговые названия:

• Пульмикорт;
• Фликсотид;
• Бекотид;
• Беклазон.

Предназначены для профилактики и предотвращения клинических проявлений. Применяются ежедневно для достижения эффекта. Снимают воспалительный процесс в дыхательных путях, снижают чувствительность рецепторов к раздражителям.

Комбинированные содержат несколько действующих веществ из разных фармакологических групп для достижения противовоспалительного, бронхолитического, антибактериального эффекта. Торговые названия:

• Симбикорт (формотерол+будесонид);
• Серетид (сальметрол+флутиказон);
• Фостер (формотерол+беклометазон);
• Интал (сальбутамол+кромоглициевая кислота).

Показаны для снижения бронхообструкции, увеличения объема форсированного выдоха, профилактики учащения симптомов заболевания.

Формы выпуска кортикостероидов

Препараты для внутреннего применения (в таблетках и в капсулах)

• Преднизолон;
• Целестон;
• Триамцинолон;
• Кенакорт;
• Кортинефф;
• Полькортолон;
• Кеналог;
• Метипред;
• Берликорт;
• Флоринеф;
• Медрол;
• Лемод;
• Декадрон;
• Урбазон и др.

• Преднизолон;
• Гидрокортизон;
• Дипроспан (бетаметазон);
• Кеналог;
• Флостерон;
• Медрол и др.

Препараты для местного применения (топические)

• Преднизолон (мазь);
• Гидрокортизон (мазь);
• Локоид (мазь);
• Кортейд (мазь);
• Афлодерм (крем);
• Латикорт (крем);
• Дермовейт (крем);
• Фторокорт (мазь);
• Лоринден (мазь, лосьон);
• Синафлан (мазь);
• Флуцинар (мазь, гель);
• Клобетазол (мазь) и др.

Слабоактивные средства:Умеренно активные:Высокоактивные:Очень высокоактивные:

Кортикостероиды для ингаляций

• Бекламетазон в виде дозированных аэрозолей (Бекотид, Альдецим, Бекломет, Беклокорт); в виде бекодисков (пудра в разовой дозе, ингалируется при помощи дискхалера); в виде дозированного аэрозоля для ингаляций через нос (Беклометазон-назаль, Беконазе, Альдецим);
• Флунизолид в виде дозированных аэрозолей со спейсером (Ингакорт), для назального применения (Синтарис);
• Будезонид – дозированный аэрозоль (Пульмикорт), для назального применения – Ринокорт;
• Флутиказон в виде аэрозолей Фликсотид и Фликсоназе;
• Триамцинолон – дозированный аэрозоль со спейсером (Азмакорт), для назального применения – Назакорт.