Лимфома ходжкина: все что нужно знать

Прогноз

Наибольшее значение в прогнозе при лимфогранулематозе имеет стадия заболевания. У пациентов с 4 стадией заболевания отмечается 75% пятилетняя выживаемость, у пациентов с 1-2 стадией — 95%. Прогностически наличие признаков интоксикации является плохим. Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются «биологические» показатели активности.

К биологическим показателям активности относятся:

• альфа-2-глобулина более 10г/л,
• гаптоглобина более 1.5 мг%,
• увеличение в общем анализе крови СОЭ более 30 мм/ч,
• повышение концентрации фибриногена более 5 г/л,
• церрулоплазмина более 0.4 единиц экстинкций.

Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышает указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса.

Лечение лимфомы Ходжкина

Лечение зависит от стадии развития и типа лимфомы. На тактику лечения влияют также общее самочувствие пациента и сопутствующие болезни.

Цель лечебных мероприятий — полная ремиссия (исчезновение симптомов и признаков болезни). Если полной ремиссии достичь не удается, то врачи говорят о частичной ремиссии. В этом случае опухоль уменьшается и перестает поражать новые ткани организма.

Лечение лимфомы Ходжкина включает в себя:

• медикаментозные методы (иммунотерапия и химиотерапия),
• радиотерапию (облучение).

Иногда используют и хирургические способы лечения. На ранних этапах болезни лимфомы Ходжкина используют химиотерапию и радиотерапию. На поздних стадиях применяют химиотерапию, радиотерапию и иммунотерапию.

• Химиотерапия при лимфоме Ходжкина подразумевает прием специальных лекарств, уничтожающих злокачественные клетки. Сегодня врачи назначают таблетки и внутривенные уколы. Чтобы повысить шансы на выздоровление, используют сразу несколько разных лекарственных средств. Комбинация препаратов составляется специалистом, исходя из индивидуальных особенностей пациента.
• Радиотерапия позволяет уничтожить злокачественные клетки в лимфоузлах или внутренних органах. Облучение подвергают все области тела, куда предположительно могли распространиться раковые клетки.
• Иммунотерапия направлена на поддержку иммунной системы человека. В домашних условиях можно использовать народные способы лечения онкологических заболеваний.

Стадии

Классифицируют стадии лимфомы Ходжкина в соответствии тяжести и распространенности опухолевого поражения.

• На 1 стадии, почти во всех случаях, клиническая симптоматика отсутствует. Болезнь как правило обнаруживается случайно, при обследовании по другому поводу. В одной группе лимфоузлов, либо одного близлежащего органа отмечаются опухолевые разрастания.
• На 2 стадии лимфомы Ходжкина опухолевый процесс распространяется на несколько групп лимфоузлов выше грудобрюшной перегородки, обнаруживаются гранулематозные образования в ближайших структурах.
• Характеризуется 3 стадия обширным образованием увеличенных лимфоузлов с обеих сторон грудобрюшной перегородки (диафрагмы) с наличием множественных гранулематозных включений в различные ткани и внутренние органы. Почти у всех пациентов опухоли диагностируются в тканях селезенки, структуре печени и органе кроветворения.
• На 4 стадии лимфомы отмечается развитие опухолевых процессов во многих структурах, изменяя и нарушая их функциональную деятельность. У большей половины больных, параллельно отмечается увеличение лимфоузлов.

Характер клинических симптомов лимфомы Ходжкина весьма разнообразен, но длительное время патология может ничем не проявляться, что становиться частой причиной поздней диагностики. 

Причины

Пока специалистам не удалось окончательно определить специфические причины лимфогранулематоза. Часть ученых склоняется к вирусной этиологии заболевания. Они считают, что первопричиной лимфомы Ходжкина является вирус Эпштейн-Барра, провоцирующий развитие клеточных изменений и мутаций на генном уровне.

Помимо этого, специалисты выделили несколько провоцирующих патологию факторов:

• Радиационное воздействие;
• Проживание в неблагоприятных экологических условиях;
• Работа с канцерогенными или химическими веществами вроде пестицидов, бензолов, гербицидов, растворителей органического происхождения и пр;
• Наличие в семейном анамнезе предков с патологиями лимфосистемы (противоречивый фактор)ю

На возникновении лимфом нередко отражаются лекарственные противораковые препараты, использующиеся в химиотерапевтическом лечении, или средства на основе гормонов. Кроме того, повлиять на наличие патологии могут болезни аутоиммунного характера вроде волчанки, ревматоидной формы артрита и пр.

Вопреки расхожему предположению, генетический фактор не имеет особенного значения в формировании лимфом. Хотя в случае если поражение обнаружено у одного из однояйцевых близнецов, то оно будет и у другого близнеца.

Лечение Лимфомы у детей:

При подтверждении лимфомы у ребенка нужно госпитализировать больного в детское отделение онкологии или гематологии. Чаще всего применяют химиотерапию. Ребенка в таком случае лечат цитостатиками, которые направлены на блокирование деления клеток или уничтожение клеток опухоли. Одного средства не хватит для уничтожения всех клеток лимфомы, потому врачи разрабатывают комбинацию цитостатиков, что называется полихимиотерапией. Он максимально эффективен. После химиотерапии в части случаев применяют лучевую терапию, облучение.

При неэффективности химио- и лучевой терапии или при рецидивах применяют высокодозную химиотерапию. Негативным моментом в этом виде лечения является негативное его влияние на кроветворение в костном мозге. Потому необходима трансплантация кроветворных стволовых клеток – часто это аутологичная трансплантация костного мозга‎.

Лечение болезни Ходжкина с преобладанием лимфоцитов

На ранней стадии болезни удаляют один пораженный лимфоузел (если другие не поражены), если это не влечет за собой осложнений. Около 2/3 пациентов в таких случаях выздоравливают без проведения химио- и лучевой терапии. Им необходим регулярный осмотр для контроля состояния. Это называется тактикой выжидательного наблюдения. При появлении симптомов лимфомы тактика прекращается.

Курс химиотерапии

При классической лимфоме Ходжкина проводят несколько блоков химиотерапии. Количество циклов, их продолжительность и интенсивность в первую очередь зависят от стадии болезни и от выбора терапевтической группы, по которой лечат пациента. Каждый блок терапии проводится около 2 недель.

Курсы состоят из таких препаратов:

• винкристин
• преднизолон
• этопозид
• доксорубицин

или

• преднизолон
• циклофосфамид
• винкристин
• дакарбазин

Между блоками нужен перерыв в терапии 2 недели. Курс химиотерапии при лимфоме в общем длится 2-6 месяцев при отсутствии рецидивов.

Лучевая терапия

Современные протоколы советуют для ½ больных проводить лучевую терапию опухоли сразу за химиотерапией. В зависимости от того, как болезнь реагирует на химиотерапию, решают вопрос о проведении облучения. Если после 2 блоков химиотерапии ПЭТ показывает прогресс, то обучение не нужно (для любой стадии болезни). Хороший ответ на лечение означает уменьшение опухоли минимум в 2 раза, и что в остаточной опухоли больше нет живых опухолевых клеток.

Лучевую терапию проводят чаще всего через 2 недели после окончания химиотерапии. Стандартная доза облучения составляет 20 грей. При уменьшении размера опухоли после двух первых блоков химиотерапии на 75% и менее или при большой массе остаточной опухоли дозу облучения нужно увеличить до 30 грей. Чтобы не повредить здоровые ткани рядом с опухолью, общую дозу дают не за один сеанс, а за несколько. Больной участок нужно обучать небольшими порциями по 1,8 грей. Длительность лучевой терапии составляет 2-3 недели. По выходным облучение обычно не проводятся.

Протоколы для лечения детей с лимфомой Ходжкина

В Германии детей и подростков с лимфомой Ходжкина лечат только по плану/ по программам, которые называются исследования оптимизации терапии‎. Они представляют собой стандартизированные клинические исследования, имеющие цель лечить больных по современным программам и одновременно повышать эффективность терапии.

Шансы на выздоровление

Шансы высокие для детей и подростков благодаря высокоточным современным методам диагностики и стандартизированным протоколам интенсивной комбинированной терапии. Выздоравливает 95 больных из 100, независимо от стадии лимфомы. Перед лечением пациентов делят по разным терапевтическим группам, для которых лечение отличается. Это позволяет добиться хорошего прогноза.

По данным центральной исследовательской группы по лимфоме Ходжкина в городе Галле у 11% детей и подростков до 18 лет болезнь повторяется. Но даже в таких случаях ее удается вылечить. Прогноз в таких случаях зависит от времени наступления рецидива. При позднем повторе болезни второй курс химиотерапии и лучевой терапии дают очень хорошие результаты. А при рецидиве раннем (после окончания лечения прошло от 3 до 12 месяцев) может понадобиться очень интенсивное лечение.

Патологическая анатомия

Обнаружение гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и их одноядерных предшественников, клеток Ходжкина, в биоптате есть обязательный критерий диагноза лимфогранулематоза. По мнению многих авторов, только эти клетки являются опухолевыми.

Все остальные клетки и фиброз есть отражение иммунной реакции организма на опухолевый рост. Главными клетками лимфогранулематозной ткани, как правило, будут мелкие, зрелые Т-лимфоциты фенотипа CD2, CD3, CD4 > CD8, CD5 с различным количеством В-лимфоцитов. В той или иной степени присутствуют гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и фиброз.

Соответственно различают 4 основных гистологических типа:

1. Вариант с нодулярным склерозом — наиболее частая форма, 40—50 % всех случаев. Встречается обычно у молодых женщин, располагается часто в лимфатических узлах средостения и имеет хороший прогноз. Характеризуется фиброзными тяжами, которые делят лимфоидную ткань на «узлы». Имеет две главные черты: клетки Рид — Березовского — Штернберга и лакунарные клетки. Лакунарные клетки большие по размеру, имеют множество ядер или одно многолопастное ядро, цитоплазма их широкая, светлая, пенистая.
2. Лимфогистиоцитарный вариант — примерно 15 % случаев лимфомы Ходжкина. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз. Преобладают зрелые лимфоциты, клетки Рид — Березовского — Штернберга редки. Вариант низкой злокачественности.
3. Вариант с подавлением лимфоидной ткани — самый редкий, меньше 5 % случаев. Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки Рид — Березовского — Штернберга в виде пластов или фиброзные тяжи или их сочетание.
4. Смешанноклеточный вариант — примерно 30 % случаев лимфомы Ходжкина. Наиболее частый вариант в развивающихся странах, у детей, пожилых людей. Чаще болеют мужчины, клинически соответствует II—III стадии болезни с типичной общей симптоматикой и склонностью к генерализации процесса. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом со множеством клеток Рид — Березовского — Штернберга, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов.

Частота возникновения заболевания — примерно 1/25 000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом.

Прогноз при лимфоме Ходжкина

В стадии 1-2 пятилетняя выживаемость достигает 90% и более. При выявлении лимфомы на стадии III A выживаемость в течение пяти лет и шансы на безрецидивную жизнь составляют по оценкам экспертов примерно 80%. Если это стадия лимфомы III Б стадии — шансы на безрецидивное течение и выживание на протяжении пятилетия снижаются до 60%. На IV стадии после проведения полного курса терапии – полихимиотерапии в сочетании с облечением, процент выживания снижается до 45%.

Среди неблагоприятных признаков можно выделить острый лимфогранулематоз, образование участков пораженных лимфоузлов более 5 см, поражение большого объема узлов и органов, селезенки и печени.

Рецидивы бывают редко, обычно они возникают из-за нарушения циклов поддерживающего лечения, после беременности или тяжелых нагрузок. Пациентам нужно постоянно находиться на учете у онколога.

Симптомы

Первыми симптомами, которые замечает человек, являются увеличенные лимфоузлы. Начало заболевания характеризуется возникновением увеличенных плотных образований под кожей. Они безболезненны на ощупь и могут изредка уменьшаться в размерах, но впоследствии снова увеличиваться. Значительное увеличение и болезненность в области лимфоузлов отмечается после употребление алкоголя.

В некоторых случаях возможно увеличение нескольких групп регионарных лимфоузлов:

• Шейные и надключичные – 60-80% случаев;
• Лимфоузлы средостения – 50%.

Наряду с локальными симптомами пациента серьезно беспокоят общие проявления (симптомы группы B):

• Обильное потоотделение в ночное время (см. причины повышенной потливости у женщин и мужчин);
• Бесконтрольная потеря веса (более 10% массы тела в течение 6 месяцев);
• Лихорадка, сохраняющаяся более одной недели.

Клиника «B» характеризуют более тяжелое течение заболевания и позволяют определить необходимость назначения интенсивной терапии.

Среди других симптомов, характерных для лимфогранулематоза, выделяют:

• Кожный зуд;
• Асцит;
• Слабость, упадок сил, ухудшение аппетита;
• Боли в костях;
• Кашель, боль в груди, затрудненное дыхание;
• Боль в животе, расстройство пищеварения.

В ряде случаев единственным симптомом лимфогранулематоза в течение длительного времени является только постоянное чувство усталости.

Проблемы с дыханием возникают при увеличении внутригрудных лимфатических узлов. По мере роста узлов они постепенно сдавливают трахею и вызывают постоянный кашель и другие нарушения дыхания. Данные симптомы усиливаются в лежачем положении. В ряде случаев пациенты отмечают болезненность за грудиной. 

Лечение лимфогранулематоза

Для лечения лимфогранулематоза применяется химиотерапия и лучевая терапия.

Лечение ранней стадии лимфогранулематоза (благоприятный прогноз)

Для лечения такой формы гранулематоза применяют 2-4 цикла химиотерапии с последующей лучевой терапией (ЛТ). Для ХТ используется четырехкомпонентная схема ABVD, включающая адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин. ЛТ проводится на зоны первичного поражения в суммарной очаговой дозе 30 Гр. Используется фракционирование дозы, при котором проводятся ежедневные сеансы (5 дней в неделю) облучения в разовой очаговой дозе 2 Гр до достижения суммарной очаговой дозы в 30 Гр.

Кроме того, рассматриваются варианты облегченного лечения. Например, если имеется не более 2 зон поражения, нет конгломератов лимфатических узлов и нормальное СОЭ, возможно ограничиться двумя циклами химии. В некоторых случаях можно ставить вопрос об отмене лучевой терапии для некоторых категорий пациентов на основании данных ПЭТ-КТ, но он пока
остается открытым.

Лечение ранних стадий лимфогранулематоза с неблагоприятным прогнозом

Лечение лимфогранулематоза в этом случае предполагает проведение 4-6 циклов химиотерапии по режиму ABVD с лучевой терапией зон первичной локализации опухоли в суммарной очаговой дозе 30 Гр.

Для пациентов младше 50 лет, имеющих хорошие показатели общего здоровья, возможно усиление терапии двумя курсами химиотерапии по протоколу BEACOPP, после которых проводится 2 цикла ABVD с облучением в стандартной дозе. При такой программе увеличивается вероятность 3-летней бессобытийной выживаемости, но остается открытым вопрос о поздней
токсичности.

Лечение распространенных стадий лимфогранулематоза

При лечении распространенных стадий лимфогранулематоза применяется химиотерапия и облучение зон с наибольшими опухолевыми массивами, которые остаются после химии (резидуальные очаги). Главной задачей на этом этапе является достижение полной стойкой ремиссии уже на первой линии терапии. Выбор тактики лечения зависит от возраста пациента и его общего состояния.

Больным младше 50 лет рекомендована схема ВЕАСОРР-14 с облучением резидуальных очагов размером более 2,5 см. Но такой режим химиотерапии отличается высокой токсичностью, в том числе и для костного мозга, поэтому требуется плановое назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов.

Для того, чтобы избежать синдрома лизиса опухоли, который также отличается высокой токсичностью, проводится подготовительная фаза (префаза) винкоалкалоидами за 10-14 дней до начала плановой ХТ.

У пациентов 50-60 лет схема ВЕАСОРР-14 может спровоцировать развитие тяжелых жизнеугрожающих осложнений, поэтому стандартом лечения является схема ABVD. Применяется курс из 6-8 циклов, в зависимости от опухолевого ответа. После окончания ХТ проводится облучение по стандартной схеме. Допускается применение протокола ВЕАСОРР-14 у сохранных больных 50-60 лет в количестве 6-8 циклов. Поддерживающей терапии больным с лимфогранулематозом не требуется.

Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфогранулематоза

Пациентам с рецидивами лимфогранулематоза или устойчивыми формами заболевания, не поддающимися терапии первой линии, рекомендовано выполнение высокодозной полихимиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Такое лечение проводят сохранным пациентам младше 50 лет. В остальных случаях используются различные щадящие режимы ХТ или облучение, которые хоть и не позволяют добиться полного излечения, но позволяют получить достаточно продолжительную ремиссию. Выбор схемы лечения определяется индивидуально с учетом химиочувствительности лимфогранулематоза и общего состояния пациента.

Радиотерапия при лимфогранулематозе

Радиотерапия при лимфогранулематозе на протяжении многих лет занимала важную роль в лечении. Но в настоящее время рассматриваются вопросы об уменьшении объемов облучаемых тканей и общей очаговой дозы. В целом облучение проводится через 2-4 недели после окончания химиотерапии. Максимальный интервал не должен превышать 6 недель.

При планировании полей облучения производится подробное описание очагов поражения — их локализация, размер, топографические ориентиры. После окончания лучевой терапии, пациенты должны проходить регулярное обследование с целью своевременного выявления заболеваний, потенциально вызываемых ионизирующим излучением. Например, при облучении лимфоузлов шеи необходимо регулярно обследовать щитовидную железу (УЗИ+ТТГ). При облучении медиастинальных лимфоузлов, необходим скрининг рака молочной железы и др.

Методы лечения лимфомы Ходжкина

Современные методы лечения этой болезни позволяют добиться стойкой ремиссии. Терапия проводится поэтапно, с учетом стадии лимфогранулематоза. Применяют комбинацию лучевой терапии, циклы полихимиотерапии, таргетную терапию.

При стадиях I-IIА применяется только лучевая терапия, позволяющая устранить опухолевые клетки в области единичных пораженных узлов или органа. Также предварительно пораженные узлы и селезенку удаляют. Облучают как пораженные узлы, так и неизмененные, для профилактики рецидивов.

При стадии IIВ – IIIА применяют комбинацию лучевого лечения и химиотерапии. Сначала делают вводную полихимиотерапию, затем облучают только пораженные лимфоузлы, после этого – остальные узлы и применяют поддерживающую химиотерапию в течение 2-3 лет.

В стадии IIIВ – IV показаны циклы полихимиотерапии, а в стадии ремиссии циклы облучения или медикаментов. Все лечение проводится согласно специальным онкологическим протоколам.

Современные разработке в онкологии позволили сегодня применять в лечении лимфомы Ходжкина таргетную терапию. Это соединения, которые блокируют у опухоли ключевые молекулы, отвечающие за ее размножение, рост и сопротивление иммунной системе. Таргетные препараты более избирательны в сравнении с обычно химиотерапией, они влияют только на раковые клетки, не трогая собственные. Применяют несколько вариантов препаратов:

• ингибиторы протеасом;
• блокаторы гистондеацетилазы;
• блокаторы киназ;
• другие препараты.

Препараты вводят курсами с последующей оценкой изменений по данным обледований.

После лечения возможны определенные результаты:

• Наступление полной ремиссии – в течение месяца исчезают все признаки болезни (субъективные и объективные);
• Наступление частичной ремиссии – устраняются признаки болезни, уменьшаются лимфоузлы и очаги вне узлов на 50% и более.

Также возможно клиническое улучшение, отсутствие динамики, тогда курс лечения корректируют.

Врачи в ходе лечения делают все возможное, чтобы предотвратить возможные осложнения.

Симптомы лимфогранулематоза

Симптомы болезни весьма разнообразны, но наиболее характерные признаки — увеличение лимфатических узлов, лихорадка, кожный зуд.
Типичны общие симптомы интоксикации — слабость, похудание, ночные поты, лихорадка с температурой тела до 39°С неправильного типа, чередующаяся с нормальной температурой.
Начало заболевания может быть постепенным; при этом иногда сами больные обнаруживают у себя увеличенные плотные лимфатические узлы одной из групп, например шейных.
Первыми могут увеличиваться и другие группы лимфоузлов, например средостения, брюшной полости, подмышечные. Периферические лимфатические узлы обычно безболезненны.

У 10-25% больных после приёма алкоголя появляются боли в увеличенных лимфатических узлах.

Поражение лимфатических узлов только выше диафрагмы в момент диагностики обнаруживают у 90% больных, только ниже диафрагмы — у 10%. При значительном увеличении медиастинальных лимфатических узлов у
больных появляется сухой кашель. Синдром сдавления, боли в грудной клетке возникают только при очень больших конгломератах узлов средостении. Такие конгломераты могут прорастать в плевру, перикард, лёгкие,
бронхи, пищевод, нередко вовлекается селезёнка.

Из нелимфоидных органов чаще всего поражаются лёгкие. Поражение лёгочной ткани может носить как очаговый, так и инфильтративный характер, иногда с распадом и формированием полостей. При выявлении полостей заболевание следует дифференцировать с туберкулёзом, бактериальной пневмонией, актиномикозом. Значительное увеличение забрюшинных лимфатических узлов сопровождается болями в пояснице.
Клинические проявления болезни могут быть следствием сдавления увеличенными лимфатическими узлами внутренних органов с появлением, например одышки, дисфагии при сдавлении органов средостения. Зуд наблюдают в настоящее время у 10-50% больных.

Поражение печени редко обнаруживают в начале болезни, однако при прогрессировании заболевания метастазы в нее находят более чем у половины больных.
Заподозрить вовлечение в патологический процесс печени можно в случае увеличения её размеров, выявления в ней очаговых теней в сочетании с повышением более чем в 4 раза активности ЩФ в крови.

Наиболее частая локализация лимфогранулематоза — лёгочная с инфильтративным ростом лимфатических узлов средостения, диффузной инфильтрацией, скоплением жидкости в плевральной полости.

По морфологическим и клиническим признакам заболевание отличается от лимфолейкоза и других опухолевых заболеваний лимфатической системы, которые называют неходжкинскими лимфомами.
Наиболее характерный морфологический признак лимфогранулематоза — наличие в лимфатических узлах гигантских злокачественных крупных клеток, содержащих два округлых ядра и более
(клетки Рид-Штернберга) и крупных одноядерных клеток Ходжкина. Опухолевые клетки составляют лишь малую часть опухоли, образованной в основном неопухолевыми поликлональными Т-лимфоцитами, плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Опухоль возникает уницентрически, обычно в лиматических узлах шеи, надключичных областей и средостения. Опухоль метастазиру-ет гематогенным и лимфогенным путем, и характерные изменения лимфоидной ткани могут возникать в лёгких, почках, ЖКТ, костном мозгу.